蒋锡群等人Nano Lett.: 一种新型用于载药诊疗的光激活缺氧敏感型COF材料

2021-03-18

共价有机骨架(COFs)是一类由轻质元素(C,O,N,B等)通过共价键连接的有机多孔晶态材料,由于其新颖的对称结构、可调的孔隙率、较大的比表面积、高的热稳定性,近年来引起了人们的广泛关注。越来越多研究集中在COFs的结构规律性以及在气体储存和分离、化学催化、光电传感器等领域的应用。


然而,与以上领域的大量应用相比,COFs在生物医学领域尚未有过多新成果。COFs具有高的孔隙率和良好的结构稳定性,可以很容易地将诊疗药物固定在其中,然而要想达到完全释放或按需释放这些药物却是很困难的。另一方面,由于单线态氧的扩散距离很短(扩散半径约为20 nm),在细胞内由载体释放光敏剂对于光动力疗法具有重要意义。因此,目前迫切需要开发刺激响应型COFs以用于生物医学相关研究之中。


图1:TA-COF-P@CT的合成路线与治疗示意图


鉴于以上的问题,近日,南京大学蒋锡群教授研究团队首次报道了一种刺激反应型COF。这种COF结构在特定条件下可以自行解聚,同时释放出两种治疗肿瘤的药物。一直以来,缺氧是大多数肿瘤的常见病理特征,而光动力疗法主要靠消耗氧气生成活性氧物种(ROS)杀死癌细胞,并进一步加剧肿瘤缺氧。利用这一特征,研究人员首先将偶氮苯基团(AZO)加入COF的框架结构中,合成了缺氧反应型COF(TA-COF)。而后在此基础上,他们进一步将光动力治疗剂二氢卟吩E6(Ce6)和缺氧激活抗癌前药替拉扎明(TPZ)装载到TA-COF中,形成了最终的结构:TA-COF-P@CT。


图2:TA-COF-P@CT孵育下的细胞成像


事实上,在缺氧的微环境中,肿瘤组织会过量表达各种还原酶,如偶氮还原酶和硝基还原酶等。由于偶氮结构是偶氮还原酶最敏感的部分,研究人员利用偶氮还原酶选择性地将最终的COF结构进行解聚,随即装载的药物可以自行释放到肿瘤组织中。当在激光照射下,Ce6可以产生ROS,特异性杀死癌细胞,进而加剧肿瘤缺氧,与此同时又增加还原酶的过表达,形成一种循环往复的效果。正因此,还原酶过表达和肿瘤缺氧都可以进一步加速TA-COF-P@CT的裂解和TPZ的释放。考虑到在低氧条件下,还原酶还原TPZ形成羟基自由基和苯并三嗪基自由基,光动力疗法可以使肿瘤微环境中的缺氧水平增强,同时提高TPZ对的细胞毒性。因此,该COF系统将光动力疗法与TPZ药物相结合,在细胞和组织水平上均能增强协同抗癌的效果。实验结果也证实,TA-COF-P@CT能够显著抑制大鼠体内肿瘤生长。


图3:TA-COF-P@CT注射下大鼠活体成像与肿瘤抑制效果


该工作不仅充分利用了COFs的孔隙率和新型缺氧反应性能,而且为COFs在生物医学中的应用提供了新的思路。相关研究成果现已发表在《Nano Letters》上,题为“Light-Activated Hypoxia-Sensitive Covalent Organic Framework for Tandem-Responsive Drug Delivery”。


文献地址:

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c00488



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